Nouvelle approche stratégique du traitement du cancer

A change of strategy in the war on cancer ;  Robert A. Gatenby  ^;Nature 459, 508-509 (28 May 2009)

Beaucoup de traitements systémiques sont disponibles pour traiter les cancers. Néanmoins la réponse tumorale est souvent transitoire et l’échec du traitement secondaire à l’apparition de populations cellulaires résistantes induites par le traitement.
En effet, le micro-environnement tumoral est composé de cellules hétérogènes, dans le temps et l’espace, et les phénotypes des cellules tumorales s’adaptent aux perturbations engendrées par les traitements. Il est curieux que les protocoles thérapeutiques considèrent la maladie comme linéaire, alors que les cancers sont des des systémes hautement dynamiques. En fait, pour traiter les cancers, on a imaginé une stratégie de type traitement antibiotique, qui décime toutes les cellules pathologiques en respectant les cellules normales.

Les simulations mathématiques montrent au contraire que la chimiothérapie à dose élevée accélère l’expansion des populations résistantes.
Une expérience mathématique initiale a trouvé que les cellules de phénotype résistant sont présentes en petit nombre, et que la résistance n’est pas une solution facile pour ces cellules car elles sont moins adaptées que la population de cellules sensibles. Elles utilisent plus de substrats et d’énergie pour réguler leur métabolisme et de ce fait ne sont pas disponibles pour la prolifération.  Pour surmonter la chimiothérapie, elles doivent augmenter leur métabolisme. Elles sont donc moins résistantes dans les conditions normales.
Ce serait donc en fait la pression sélective de la chimiothérapie visant à détruire le maximum de cellules cancéreuses ,  qui permettrait aux cellules résistantes de proliférer plus vite que les cellules normales, en induisant une perte de leur résistance.

L’attitude alternative se comprend par une analogie avec l’application de pesticides. Si l’on applique des pesticides à forte dose sur une zone étendue, on tend à selectionner les résistances. Alors qu’une application partielle respecte les populations normales et de ce fait n’induit pas de résistance mais au contraire un équilibre.

Ce modèle permet de prédire que la survie de l’hôte peut être maximisée si une stratégie curative est remplacée par un traitement visant la stabilité. La stratégie thérapeutique optimale consisterait alors à moduler la tumeur de manière à maintenir une population stable de cellules chimiosensibles qui peut, à son tour, réprimer la croissance des populations résistantes, et cela sans toxicité induite par les traitement.

Les simulations informatiques montrent que cette stratégie peut entrainer une survie prolongée substantiellement plus elevée que celle des des traitements à hautes doses ou séquentiels. La faisabilité est confirmée par des expériences in vivo chez la souris, et elle montre que cette méthodologie peut produire des survies prolongées.

Essayer de contrôler la maladie, considérer la tumeur comme un écosystème qu’il ne faut pas chercher à détruire mais à maintenir en équilibre, cela pourrait-il être une meilleure approche que de s’efforcer de la guérir ?

Même si elle a donné lieu à des expériences animales, cette stratégie ne peut pour le moment s’appliquer à l’humain. Notamment les éléments de surveillance d’une tumeur maintenue en équilibre sont des paramètres inconus et pratiquement ingérables. L’adaptation des doses de traitement au résultats obtenus posera autant de difficultés. Cette approche thérapeutique innovante n’est donc pas demain dans la perfusion de chimiothérapie.